Шестой сезон стартовал 20 сентября 2010 года на канале CBS и завершился 16 мая 2011 года. В центре сюжета - новые вызовы для каждого из друзей. Тед принимает заказ на проектирование штаб-квартиры банка «Голиаф», которая должна появиться на месте старой гостиницы «Аркадиан». Знакомство с Зоуи, женой влиятельного инвестора по прозвищу Капитан, вносит коррективы в его планы: он готов отказаться от работы ради отношений, но это приводит к конфликту с Маршаллом и Барни. К концу сезона Тед и Зоуи расстаются, а «Аркадиан» сносят.
Маршалл переживает тяжелую утрату - смерть отца заставляет его пересмотреть приоритеты. Он увольняется из «Голиафа» и возвращается к идее работы в сфере экологии, пока они с Лили пытаются завести ребенка. Робин после разрыва с Доном находит более престижную телевизионную должность и в одной из серий сталкивается с таинственным незнакомцем, который, по словам рассказчика, еще появится в ее жизни.
Барни узнает, что его предполагаемый отец - не Боб Баркер. Встреча с настоящим отцом оказывается разочарованием, но помогает ему пересмотреть взгляды. Робин знакомит его с Норой, в которую он влюбляется, однако неуверенность мешает развитию отношений. В финале, наблюдая за попытками Теда и Зоуи сохранить связь, Барни и Робин вновь сближаются, но приходят к выводу, что их совместное будущее невозможно. Барни все же находит в себе силы пригласить Нору на свидание, и она соглашается, хотя Робин, внешне радуясь за друга, выдает внутреннее сомнение. Последние кадры сезона приносят две новости: Лили объявляет о беременности, и зрители вновь видят сцену со свадьбы Барни, где Тед, будучи шафером, готовится встретить свою будущую жену.
